ReferatFolder.Org.Ua — Папка українських рефератів!


Загрузка...

Загрузка...

Головна Медицина. Фізіологія. Анатомія. Історія медицини → Доказова медицина як інструмент формування сучасних стандартів фармакотерапії хронічної серцевої недостатності

Модуляція активності нейро-гуморальних (НГ) систем

Виходячи зі знань про патофізіологічні механізми прогресування ХСН, суть такої модуляції має полягати з одного боку, у пригніченні НГ систем т. з. мобілізаційного спрямування (ренін-ангіотензинова, симпато-адреналова, ендотелін, альдостерон, вазопресин), а з іншого — у стимуляції т. з. контррегуляторних НГ чинників з їх вазодилятаторною, ендотелій-протекторною, антипроліферативною та діуретичною дією (брадикінін, оксид азоту, простациклін, натрій-уретичні пептиди, адреномодулін).Інгібітори АПФЯк відомо, за своїм механізмом дії ІАПФ забезпечують як перший, так і другий напрямки зазначеної модуляції, причому у другому випадку підвищують концентрацію брадикініну, стимулюючи таким чином брадикінін-залежні фактори — оксид азоту та вазодилятаторні простогландини. Доказова медицина володіє сьогодні 6-ма достатньо масштабними (загалом більше 13000 пацієнтів) багатоцентровими рандомізованими дослідженнями ІАПФ при систолічній дисфункції ЛШ, в яких продемонстровано: 1) відчутне (на 18—40%) зниження загальної серцево-судинної смертності та ризику госпіталізації у хворих як з клінічно вираженою (CONSENSUS, 1987, VheFT-ІІ , 1991, SOLVD Treatment, 1991, AIRE, 1993), так і з малосимптомною серцевою недостатністю (SAVE, 1992, TPACE,1996); 2) зниження на 37% ризику трансформації безсимптомної систолічної дисфункції ЛШ у клінічно явну (SOLVD Precention, 1992); 3) зниження на 20—27% ризику дестабілізації ІХС та реінфаркту (SOLVD, SAVE, AIRE). Наведені дані дозволяють погодитись з визначенням ІАПФ як \"наріжного каменя лікування СН\" (E. Brauenwald, 1991) та обґрунтувати обов\'язковість їх застосування в усіх категоріях хворих з систолічною дисфункцією ЛШ (табл. 1).Антагоністи рецепторів ангіотензину-ІІ (АРАІІ) Відомо, що ці засоби, на відміну від ІАПФ, забезпечують т. з. повну, тобто незалежну від АПФ-опосередкованих шляхів утворення ангіотензину-ІІ блокаду останнього. Водночас, АРАІІ позбавлені притаманної ІАПФ брадикінін-потенціюючої \"гілки\" терапевтичної дії.У спеціально спланованому багатоцентровому порівняльному дослідженні ELITE II АРАІІ лозартан не мав переваг перед каптоприлом у впливі на загальну смертність хворих з ХСН при тенденції (близький до статистичної достовірності) до більшої частоти раптової серцевої смерті на фоні прийому лозартану. В іншому порівняльному дослідженні RESOLVD (1997) прийом іншого АРАІІ —кандесартану — не переважав еналаприл у позитивному впливі на функцію ЛШ та ТФН та водночас супроводжувався більшою кількістю летальних випадків за період спостереження (відповідно 6,1 проти 3,1%). У найбільшому з досліджень АРАІІ при ХСН (5010 хворих з ФВ ЛШ <40%) комбінація валсартана з інгібітором АПФ знижувала на 27% комбінований показник \"смертність або госпіталізація\", але, попри очікування, не поліпшувала виживання хворих, які приймали ІАПФ без валсартану.Наведені вище дані доказової медицини зумовили нинішнє місце АРАІІ у лікуванні хворих з ХСН, яке полягає у призначенні останніх лише у випадках індивідуального несприйняття ІАПФ (табл. 1).Бета-адреноблокатори (ББ) Сьогоднішня доктрина обо\'язкового застосування ББ при ХСН базується на результатах 4-х великих багатоцентрових досліджень (USCP, 1996, CIBIS-II, 1999, MEPIT-HF, 1999, COPERNICUS, 2001), в яких додання ББ (бісопрололу, ретардної форми метопрололу — сукцинату або карведілолу) до терапії діуретиком та інгібітором АПФ і наступне лікування впродовж 6—21 місяців супроводжувалося зниженням частоти летальних випадків на 34—65%, кількості госпіталізацій — на 20—35%, частоти випадків раптової смерті — на 41—55%. Оскільки випробування карведілолу COPERNICUS є єдиним спеціально спланованим мега-дослідженням (2287 пацієнтів), де продемонстроване зниження ризику смерті під впливом ББ у хворих з тяжкою ХСН (т. з. еуволемічною IV ФК і ФВ <25%), саме карведілол рекомендований для призначення певній категорії хворих (табл. 1).У той же час, як свідчать дані доказової медицини (зокрема, результати великого дослідження буциндолола BEST, 2001), сприятливий вплив на клінічний прогноз ХСН не є універсальним \"класовим\" ефектом ББ. З останніх при клінічно- маніфестованій систолічній дисфункції ЛШ можуть бути рекомендовані лише зазначені карведілол, метопролол CR/XL та бісопролол (табл. 1).Антагоністи альдостерону (спіронолактон) Патогенетична роль вторинного гіперальдостеронізму при ХСН (затримка рідини, гіпокаліємія, гіпомагніємія, аритмогенна дія, стимуляція кардіофіброзу) спонукала ряд пілотних досліджень, а згодом і багатоцентрове дослідження RALES-004 (1663 хворих ІІІ—IV ФК та ФВ ЛШ <35%, які лікувалися ІАПФ та діуретиком), в якому було показано, що додатковий прийом упродовж 24 місяців невеликої (25 мг на добу) до зи спіронолактону супроводжується достовірним зниженням, у порівнянні з плацебо, загальної смертності (на 29%), серцево-судинної смертності (на 31%), кількості госпіталізацій у зв\'язку з прогресуванням ХСН (на 36%). Клінічна необхідність здійснення відповідного підходу знайшла відображення в чинних рекомендаціях (табл. 1).Антагоністи ендотеліну-1 (АЕ-1)На початку 90-х були синтезовані антагоністи рецепторів ендотелі-ну-1 — нейрогуморальної субстанції з потужною вазоконстрикторною та проліферативною дією, одного з важливих патофізіологічних чинників прогресування ХСН. Незважаючи на відповідні теоретичні передумови, випробування АЕ-1 (як неселективних — бозентан, тезозентан, енразентан, так і селективних — дарузентан) в 7(!) багатоцентрових дослідженнях не супроводжувалося поліпшенням клінічного стану та виживання хворих з ХСН (REACH-1, 1999, RITZ-1, 2001, EARTH, 2002), асоціювалося з погіршенням їх клінічного прогнозу (ENCOR, 2001, ENABLE, 2002) або було пов\'язане з більшою частотою проявів побічної дії у порівнянні з плацебо (REACH-1, RITZ-1, RITZ-4). Таким чином, в цілому негативні результати зазначених рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень цілком обґрунтовано завадили впровадженню даного класу засобів у клінічну практику.

Інгібітори нейтральної ендопептидази (ІНЕП)Як і ІАПФ, ІНЕП є засобами нейро-гуморальної модуляції подвійного спрямування, оскільки пригнічують фермент-нейтральну ендопептидазу, яка, з одного боку, активує АПФ, а з іншого — руйнує НУП. Вазодилятуюча, антипроліферативна та діуретична дія ІНЕП виявлена в експерименті, їх позитивний клініко-гемодинамічний ефект — у пілотних дослідженнях. Обнадійливі результати вивчення впливу ІНЕП омапатрилата на клінічний прогноз ХСН в обмеженому багатоцентровому дослідженні IMPRESS (2000) спонукали дослідників запланувати велике дослідження OVERTURE (2002) (5770 пацієнтів с ХСН та ФВ ЛШ <30%), в якому омапатрилат порівнювався з еналаприлом. Попри очікування, ІНЕП не мав жодних переваг перед ІАПФ у впливі на загальну смертність та комбіновані показники — \"смерть/госпіталізація\", \"смерть/ інфаркт міокарда/ інсульт/ реваскуляризація\" при тенденції до більшої частоти ангіоневротичного набряку. Остаточно клінічна \"доля\" омапатрилата була вирішена після завершення мега-дослідження OCTAVE (2003, 25000 гіпертензивних пацієнтів), в якому ангіоневротичний набряк на фоні його прийому виникав у 3,5 рази(!) частіше, ніж при прийомі еналаприлу.Історія клінічних випробувань омапатрилату є зразком високих методологічних стандартів доказової медицини і, водночас, — її дієвості у недопущенні на ринок потенційно небезпечних препаратів.

Пригнічення імунозапальної активації

За сьогоднішніми уявленнями, остання при ХСН носить адаптивний характер, ініціюється системними (у скелетних м\'язах, ендотелії, кишечнику та ін.) дисметаболічими зсувами та полягає у зростанні утворення імунокомпетентними клітинами гуморальних медіаторів запалення, т. з. прозапальних цитокінів. Найбільша патогенетична роль при ХСН належить тумор-некротичному фактору альфа (TNFa), який стимулює вільнорадикальний стрес тканин, апоптоз кардіоміоцитів, лимфоцитів та клітин скелетних м\'язів, деструкцію колагенових волокон міокарда, ендотеліальну дисфункцію, анорексію, резистентність тканин до інсуліну. Концентрація TNFa та його т. з. розчинних рецепторів у плазмі прямо корелює зі смертністю хворих з ХСН та є найбільш високою при їх кахексії.