ReferatFolder.Org.Ua — Папка українських рефератів!


Загрузка...

Загрузка...

Головна Медицина. Фізіологія. Анатомія. Історія медицини → Імуносупресивна терапія після трансплантації нирки

Імуносупресивна терапія після трансплантації нирки

Табл. 1 Рандомізовані контрольовані дослідження, що стосуються циклоспорину А

* р < 0,05

Первинна імуносупресивна профілактика

Циклоспорин А. Сучасна імуносупресивна терапія базується на циклоспорині А, який використовується разом з новішими препаратами, такими як МФМ, замість азатіоприну. Преднізолон все ще вважається більшістю лікарів-трансплантологів базовою добавкою до первинної імуносупресії, незважаючи на те, що можливість відміни преднізолону була продемонстрована рядом досліджень.

На початку 1980-х років два рандомізовані проспективні дослідження продемонстрували, що терапія на базі циклоспорину забезпечує понад 3-річне виживання трансплантата. Перше — Канадське дослідження — порівнювало циклоспорин у складі потрійної терапії з/або без АЛГ/АТГ ініціацією, з таким самим терапевтичним режимом, але без циклоспорину. В 1983 р. Європейське багатоцентрове дослідження опублікувало результати контрольованого рандомізованого дослідження монотерапії циклоспорином у порівнянні з використанням азатіоприну і преднізолону. В обох дослідженнях використовувалися досить високі дози (20 мг/добу) циклоспорину (Сандіммун — порошок циклоспорину в капсулах). Протягом перших 5 років в обох дослідженнях моніторинг вмісту циклоспорину в крові не проводився. В цей період високим був відсоток відміни циклоспорину через його токсичність (близько 80 %). Результати стосовно виживання пацієнтів у кожній групі представлені в таблиці 1.

Підвищення рівня виживання трансплантата становило 10 % протягом 3 років у Канадському дослідженні і 22 % протягом 3 років — у Європейському. При цьому в обох дослідженнях не зареєстровано підвищення рівня смертності, пов\'язаної з побічною дією циклоспорину, що виявилося несподіваним. В обох дослідженнях криві виживання трансплантата в кінцевому рахунку сходилися після 10 років. Ретроспективно здається можливим, що ці пізні втрати трансплантатів в експериментальних групах відбувалися здебільшого через токсичність циклоспорину або були зумовлені раннім переходом пацієнтів з експериментальної групи до контрольної.

Мікроемульсія циклоспорину А (Неорал) забезпечує кращий фармакокінетичний профіль і більшу прийнятність для пацієнтів. Важливо, що ступінь абсорбції Неоралу є вищим, ніж Сандіммуну. Це дозволяє зменшувати дозу циклоспорину без зниження його ефективності (факт, доведений рандомізованим контрольованим дослідженням у 1997 р.). Лікування Неоралом пов\'язане також зі зниженням рівня відторгнення протягом одного року після трансплантації (34 % для Неоралу і 47 % для Сандіммуну).

Такролімус. На початку 1990-х рр. цей препарат почав конкурувати з циклоспорином А. Це — кальцинерин-інгібітор, подібний до циклоспорину А, тому також асоціюється з нефротоксичністю, але менше поширеною, ніж у циклоспорину. Ось чому моніторування рівня цих препаратів у крові є необхідною умовою попередження передозування, що призводить до нефротоксичності, і недостатнього дозування, що може викликати відторгнення. Такролімус і циклоспорин порівнювалися в проспективних рандомізованих дослідженнях (табл. 1). Окремі автори використовували циклоспорин у формі Сандіммуну з отриманням практично однакових рівнів виживання трансплантата і пацієнтів в обох терапевтичних групах протягом 3 років. Однак використання такролімусу був пов\'язане зі збільшенням частоти цукрового діабету (20 % у порівнянні з 4 % для циклоспорину).Дані щодо 5-річного виживання за результатами цього дослідження свідчать про однаковий рівень виживання трансплантата і пацієнтів для кожного з режимів лікування (циклоспорин, такролімус). Частота невдач лікування була значно нижчою в групі такролімусу (43,8 %), ніж у групі циклоспорину (56,3 %). Перехрест між двома групами лікування щодо відторгнення трансплантата або побічних ефектів був вищим у пацієнтів, що застосовували циклоспорин (27,5 %), у порівнянні з такролімусом (9,3 %). Сумарне 5-річне виживання трансплантата було однаковим в обох групах, але наявність гіперхолестеринемії і рівень креатиніну, вищий за 150 мкмоль/л, частіше спостерігалися в групі циклоспорину (17,4 % і 62 %), ніж у групі такролімусу (4,7 % і 40,4 % відповідно).

В іншому порівняльному вивченні такролімусу і циклоспорину також було використано циклоспорин А у формі Сандіммуну. У ході дослідження отримано дані щодо зниження частоти відторгнення трансплантата при прийомі такролімусу, але рівні виживання трансплантата і пацієнтів в обох групах були подібними. Циклоспорин у формі мікроемульсії (Неорал, що на сьогодні є широкодоступною формою циклоспорину) нещодавно був порівняний з такролімусом, результати цього дослідження представлені в таблиці 1. У цьому невеликому одноцентровому дослідженні було продемонстровано вищу ефективність Неоралу у порівнянні з такролімусом, принаймі щодо зменшення частоти відторгнення протягом одного року.

Мікофенолату мофетил. Існують документовані дані, що МФМ знижує частоту гострого відторгнення після трансплантації за даними біопсії у великих багатоцентрових рандомізованих проспективних контрольованих дослідженнях. В Європейському дослідженні МФМ додавався до циклоспорину і стероїдів у дозі 2 г/добу і 3 г/добу. Обидва режими дозування значно знизили частоту відторгнення трансплантата протягом одного року (відповідно 17 % і 14 % для 2 г/добу і 3 г/добу МФМ проти 46 % у групі плацебо).Подібні результати були отримані і в Американському дослідженні, в якому дози МФМ були такі самі, але МФМ додавався до циклоспорину, преднізолону і АТГ-ініціації і порівнювався з циклоспорином, преднізолоном і азатіоприном. Однак протягом трьох років рівні виживання пацієнтів і трансплантатів в усіх трьох групах суттєво не відрізнялися від даних Європейського дослідження. В Трьохконтинентальному дослідженні, в якому МФМ в дозі 2 г/добу або 3 г/добу замінював азатіоприн (разом з циклоспорином і преднізолоном) у всіх трьох групах частота гострого відторгнення становила 20 % і 16 % для 2 г/добу і 3 г/добу МФМ відповідно проти 35 % в групі контролю (азатіоприн). Порівняння частоти гострого відторгнення в групі плацебо в Європейському дослідженні з групою азатіоприну в Трьохконтинентальному дослідженні не продемонструвало статистично значимих переваг азатіоприну над плацебо. Зважаючи на ці дані, можна зробити висновок, що на даний час традиційна терапія Імураном (азатіоприном) втратила своє місце в сучасних імуносупресивних режимах. На сьогодні в більшості клінік рутинним препаратом для терапії першої і другої лінії визнано МФМ замість азатіоприну. Азатіоприн використовується лише у тих пацієнтів, які мають непереносимість до МФМ.У ретроспективному дослідженні 66 тисяч пацієнтів з ренального реєстру США було проведено порівняння 4-річного виживання трансплантата при використанні азатіоприну проти МФМ. МФМ знижував відносний рівень хронічного відторгнення алотрансплантата на 27 % у порівнянні з азатіоприном, і цей ефект є незалежним від зниження гострого клітинного відторгнення у пацієнтів, що отримують МФМ. Виживання пацієнтів було одинаковим в обох групах.